Não se sabe o que causa lipodistrofia. Podem haver causas diferentes para os vários sintomas.
Uma das teorias é que aqueles inibidores de protease interferem no processo da gordura. Isto é, porque moléculas de inibidor de protease são semelhantes a algumas proteínas humanas que processam a gordura. Porém, alguns pacientes que nunca utilizaram inibidores de protease têm a lipodistrofia.
Outra teoria, é que a resistência da insulina tem um papel importante no desenvolvimento da lipodistrofia. Em uma pessoa saudável, a insulina move açúcar (glicose) para as células produzirem energia ou serem armazenadas para uso futuro. Com a resistência da insulina, a glicose não é processada de maneira correta. Pessoas com resistência de insulina tendem a ganhar peso.
A lipodistrofia também pode ser semelhante a Síndrome X que pode ocorrer em pessoas que se recuperaram de doenças sérias como leucemia de infância ou câncer de seio. Para pessoas portadoras do HIV, isto pode ser causado pela recuperação do sistema imune, depois de terapia antivirótica efetiva.
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